فرایند انجام لوتشیوم درمانی برای تومورهای نوروآندوکرین : اتخاذ رویکردی چند جانبه

تومورهای نورواندوکرین در ارگان های متعددی ایجاد می شوند که شایع ترین آن ها دستگاه گوارش و پانکراس و
سپس ریه می باشد. در موارد نادری ممکن است منشا اولیه تومور اندوکرین نامشخص باشد و تنها کانون های
متاستاتیک آن کشف شود. آمارها نشان می دهد که بروز تومورهای نورواندوکرین در چند دهه اخیر افزایش داشته
است به طوریکه میزان ثبت شده از 1.09 به ازای 100 هزار نفر در سال 1973 به 6.98 در 100 هزار در سال
2012 رسیده است.
برای درمان تومورهای نورواندوکرین روش های متفاوتی وجود دارد، از جمله اکتریوتاید، اورولیموس و سانیتینیب،
شیمی درمانی سیستمیک، درمان های اختصاصی برای متاستازهای کبد (آمبولیزیشن شریان کبدی، ابلیشن) و در
صورت امکان جراحی. لوتشیوم دوتاتیت درمان بسیار امیدبخشی است که در سال های اخیر از سوی سازمان غذا و
داروی آمریکا در مبتلایان به تومورهای نورواندوکرین پیشرفته دستگاه گوارش و پانکراس که بسیاری از آن ها به
سایر روش های درمانی متداول پاسخ مطلوب نشان نداده اند، مورد تأیید قرار گرفته است.
مراکز لوتشیوم تراپی جهت ارائه خدماتی جامع که پاسخگوی تمام نیازهای بیماران باشد، نیازمند برنامه ریزی دقیق
می باشند. تنها به لطف برنامه ریزی دقیق است که می توان لوتشیوم درمانی را به نحو کاملا موثر و ایمن و با
موفقیت در بیماران به انجام رساند. درچنین مراکزی علاوه بر متخصصین پزشکی هسته ای باتجربه و آموزش دیده،
تیمی متشکل از پرسنل و تکنولوژیست هایی که اختصاصا برای لوتشیوم درمانی آموزش دیده اند، نیز وجود دارد. به
علاوه اتخاذ رویکردی چند جانبه برای اطمینان از انتخاب صحیح بیماران، شامل اجماع نظرات متخصصان رشته
های مرتبط، کاملا ضروری است. ایجاد آمادگی های لازم برای انجام مداخلات صحیح در صورت بروز عوارض
ناشی از درمان نیز از وجوه اصلی این برنامه ریزی است.
مقاله حاضر چالش های درمان با لوتشیوم دوتاتیت در فرایند پذیرش و درمان و نقش محوری رویکرد چند جانبه در
مراقبت از بیماران قبل، حین و بعد از لوتشیوم درمانی با دوتاتیت را مورد بحث قرار می دهد.

مروری بر ترایال های بالینی لوتشیوم-دوتاتیت درمانی.

تومورهای نوروآندوکرین در غشا سلول های خود گیرنده های سوماتواستاتین (SSTRs) و به ویژه تایپ 2 (SSTRS 2)
را بروز می دهند. کمپلکس دارویی لوتشیوم دوتاتیت از طریق اتصال به این گیرنده ها و ورود به داخل سلول اثرات
کشندگی خود را بر سلول بدخیم اعمال می کند. هر چند خاصیت کشندگی رادیودارو الزاما نیازمند ورود دارو به داخل
سلول نیست. برای تولید کمپلکس دارویی لوتشیوم دوتاتیت، یک آنالوگ سوماتواستاتین (مانند تیروزین-3 اکتریوتاید)
را از طریق یک مولکول اتصال دهنده (به نام دوتا: DOTA) به ماده رادیواکتیو لوتشیوم 177 (Lu 177) متصل می
کنند و از این طریق آن را نشاندار می کنند. قسمت اکتریوتاید رادیودارو به گیرنده SST در غشا سلول بدخیم متصل
می شود و سپس کلمپلکس دارویی حاوی ماده رادیواکتیو وارد سلول بدخیم می شود و منجر به آسیب انتخابی سلول
بدخیم توسط پرتوهای یونیزان ماده رادیواکتیو می شود.
در فاز 3 ترایال آینده نگر درمان تومورهای نورواندوکرین میدگات با لوتشیوم دوتاتیت، 229 بیمار به صورت کاملا
تصادفی به دو گروه تقسیم شدند. گروه اول تحت درمان اکتریوتاید با دوز استاندارد به همراه لوتشیوم دوتاتیت و گروه
دوم تحت درمان با دوز بالای اکتریوتاید به تنهایی قرار گرفتند. نتایج ترایال در مورد هدف اولیه مورد مطالعه
(primary end point) شامل “بقای عاری از پیشرفت بیماری” و نیز هدف ثانویه (secondary end point) شامل
“بقای کلی” (تا زمان پایان مطالعه) کاملا مطلوب بود. “بقای عاری از پیشرفت بیماری” در گروه اول 65.2% و در
گروه دوم 10.8% گزارش شد. به علاوه میزان “پاسخ به درمان” اعم از پاسخ کامل یا نسبی در گروه اول
18درصد و در گروه دوم 3 درصد گزارش شد. از نقطه نظر کیفیت زندگی، گروه تحت لوتشیوم درمانی نتایج بهتری
را گزارش کردند.
یک مطالعه بزرگ گذشته نگر که در سال 2017 بر روی 1214 بیمار در مرکز پزشکی اراسموس در روتردام
هلند انجام شد، نشان داد که لوتشیوم درمانی در مقایسه با سایر روش های درمانی از نظر “بقای عاری از پیشرفت
بیماری” با نتایج بهتری همراه است. نکته مهمتر اینکه این مطالعه هیچ موردی از نارسایی دراز مدت کبد وکلیه در
بازه زمانی 15 ساله در این بیماران گزارش نکرد. نتایج مطالعه ای که به ویژه از سوی اداره غذا و داروی آمریکا
مورد استناد قرار گرفت و بر روی 360 بیمار مبتلا به تومور نورواندوکرین پانکراس و / یا میدگات انجام شد،
میزان پاسخ به درمان لوتشیوم دوتاتیت را 16% گزارش کرد. مبنی پاسخ به درمان در این مطالعه معیار RECIST
در نظر گرفته شد.

نمونه ای از رویکرد چند جانبه در ارزیابی بیماران در مایوکلینیک آمریکا

در این مرکز ابتدا بیمار توسط متخصص سرطان شناسی یا انکولوژیست و ترجیحا در کلینیک ویژه تومورهای
نورواندوکرین ویزیت می شود و اگر بیمار کاندیدای لوتشیوم درمانی تشخیص داده شود، درخواست اولیه ثبت می
شود. به دنبال ثبت درخواست اولیه، چند فرایند شامل ثبت مدارک بیمار در بیمه با هماهنگی با تکنولوژیست بخش
پزشکی هسته ای و نیز ثبت درخواست مشاوره با بخش پزشکی هسته ای ، به صورت همزمان آغاز می شود، این
یک استراتژی برای شروع هرچه سریعتر و بی دردسرتر درمان است. از آنجاییکه معمولا مراحل ثبت بیمه زمانبر
است، این همزمانی باعث کاهش تاخیر ناخواسته در شروع درمان می شود. در بخش پزشکی هسته ای، بیمار بر
اساس یک چک لیست سیستماتیک به صورت جامع مورد بررسی قرار می گیرد. در صورتیکه بیمار از نظر
متخصصین پزشکی هسته ای هم کاندیدای مناسبی برای لوتشیوم درمانی تشخیص داده شود، آنگاه برای دریافت
مشاوره به هر دو کلینیک سرطان شناسی و پزشکی هسته ای فراخوانده می شود. در سالهای ابتدایی ظهور لوتشیوم
درمانی که تجربه کمی در این حوزه وجود داشت، معمولا تمام بیماران در جلسه ای مشترک متشکل از تمام
متخصصین مربوطه شامل انکولوژی، پزشکی هسته ای و گوارش، و در صورت نیاز متخصصین دیگر رشته های
مرتبط مانند قلب، کلیه وغدد مورد ارزیابی قرار می گرفتند و تصمیم گیری نهایی به صورت جمعی انجام می گرفت.
ولی امروزه با توجه به تجربه نسبتا گسترده ای که در لوتشیوم درمانی وجود دارد، فقط بیماران دارای شرایط پیچیده
و چالشی در چنین کمیته ای مورد ارزیابی و تصمیم گیری قرار می گیرند. پاتولوژیست های مجرب در حوزه
تومورهای نورواندوکرین نیز در ارتباط منظم با انکولوژیست و تیم درمان هستند.

بعد از تایید نهایی، تکمیل مشاوره های ضروری و انجام تست های تشخیصی لازم، وقت بیمار برای مراجعه جهت
لوتشیوم درمانی تعیین می شود. به منظور اطمینان از آمادگی بیمار و رعایت دستورات لازم قبل از درمان از جمله
قطع بعضی از داروها و نیز ارزیابی و تایید تست های آزمایشگاهی، لازم است بیمار یک روز قبل از اولین تزریق
به بخش پزشکی هسته ای مراجعه کند. در این جلسه کلیه نکات مربوط به حفاظت در برابر اشعه نیز به طور کامل
به بیمار آموزش داده می شود. همینطور لازم است در این روز فرم رضایت نامه آگاهانه توسط بیمار تکمیل شود.
مفاد رضایتنامه آگاهانه در روز درمان مجدد با بیمار مرور می شود. در صورتیکه دوره درمان بیش از شش ماه
ادامه یابد، باید هر 6 ماه رضایتنامه آگاهانه توسط بیمار تکمیل شود.
متخصص پزشکی هسته ای به همراه تیم تخصصی برای بیمار پرونده تشکیل می دهند که حاوی شرح حال وعلایم
بالینی، نوع و زمان درمانهای انجام شده، سیر بیماری و بیماری های همراه، به انضمام گزارشات پاتولوژی،
آزمایشگاهی، تصویربرداری و نیز مشاوره های انجام شده می باشد. بهتر است یک نیروی تخصصی آموزش دیده که
به صورت ثابت و تمام وقت با بیمار و خانواده وی در تماس باشد نیز به تیم درمانی اضافه شوند.

چک لیست سیستماتیک لوتشیوم درمانی

چک لیست سیستماتیک برای دسته بندی و منظم کردن نتایج بررسی های انجام شده در کمیته تصمیم گیری با تمرکز
بر 2 محور اصلی شامل معیارهای انتخاب و نیز ایمنی بیمار کاندیدای لوتشیوم درمانی می باشد.
کلیه یافته های هیستوپاتولوژی تومور اولیه و تصویربرداری های تشخیصی مورد بازبینی قرار می گیرند. گریدینگ
تومور بر مبنای معیارهای ” گریدینگ سازمان بهداشت جهانی” و درصد Ki-67 تعیین می شود در حالیکه میزان
تمایز تومور با ارزیابی های دقیق میکروسکوپی توسط پاتولوژیست متبحر تورموهای نورواندوکرین تعیین می شود.
در تومورهای کاملا تمایز یافته به احتمال زیاد گیرنده سوماتواستاتین (SSTRs) به میزان قابل توجهی در سطح سلول
بدخیم بیان می شود، لذا این سلول ها توانایی بهتری در جذب آنالوگ های سوماتواستاتین خواهند داشت و به درمانهای
مبتنی بر این گیرنده ها پاسخ مطلوب تری نشان می دهند. گرید تومورهای کاملا تمایز یافته که تومور نورواندوکرین
نامیده می شوند، ممکن است از1 تا 3 متغیر باشد ولی گرید تومورهای فاقد تمایز که کارسینوم های نورواندوکرین
نامیده می شوند، همواره 3 هستند. تصویربرداری های مبتنی بر گیرنده های سوماتواستاتین، شامل اسکن پت سی تی
یا پت ام ار با داروی گالیوم دوتاتیت و در صورت دردسترس نبودن پت، اسکن اکتریوتاید با تکنسیوم، می توانند در
پیش بینی میزان جذب لوتشیوم دوتاتیت در سلول های بدخیم مفید باشند. میزان جذب بالاتر در ضایعات با پاسخ بهتر
به درمان همراهی دارد. برای کمی سازی میزان جذب ضایعات در اسکن های فوق الذکر، از سیستم امتیازدهی
کرنینیگ استفاده می شود. به استثنای مواردی محدود، شدت جذب حداقل 3 به عنوان شرط درمان در نظر گرفته می
شود. در ضایعات با شدت جذب 1 و 2، احتمال سودمند بودن لوتشیوم دوتاتیت درمانی پایین است.
درمورد میزان ایمن بودن دارو برای بیمار باید گفت که توانایی تحمل لوتشیوم درمانی از سوی بیمار به فاکتورهای
متعددی بستگی دارد که از آن جمله می توان به وسعت درگیری و حجم تومور فعال در بدن، درگیری ارگان های
خاص، بیماری سیستمیک همراه، درمان هایی که بیمار همزمان می گیرد و سطح توانایی بیمار در انجام فعالیت های
روزمره اشاره کرد.
تصاویر بیمار از نظر وجود شواهد متاستاز کبد باید مورد بررسی قرار گیرد. بیماران دارای حجم وسیع درگیری کبد
و افزایش سطح بیلی روبین سرم، احتمال بالاتری برای ابتلا به نارسایی حد کبد دارند، عارضه ای که می تواند بالقوه
کشنده باشد. بیمارانی که دچار متاستاز به پریتوئن و مزانتر هستند، در معرض خطر انسداد روده به دنبال لوتشیوم
درمانی هستند که احتمالا ثانویه به پاسخ های التهابی است و لازم است در این بیماران تجویز کورتون مد نظر قرار
گیرد. وجود متاستازهای داخل جمجمه و حفره چشم، و نیز آن دسته از متاستازهای ستون فقرات که به طناب نخاعی
دست اندازی کرده اند باید مورد توجه ویژه قرار گیرند. این بیماران نیز احتمالا از تجویز کورتیکواستیروئید سود می
برند چرا که معمولا التهاب ناشی از درمان باعث تشدید اثر فشاری این متاستازها بر ارگان های حیاتی مجاور شده و
کورتیکواستیروئید می تواند این اثر فشاری را محدود کند. بعضی مراکز ممکن است تجویز کورتون را بعد از
لوتشیوم درمانی مد نظر قرار دهند زیرا نگرانی هایی مبنی بر اثر کورتون در کاهش تولید بعضی پروتئین های
موجود در ساختار گیرنده های سوماتواستاتین وجود دارد. تعیین نوع و دوز مناسب کورتون و نیز طول مطلوب مدت

درمان همچنان نیاز به مطالعات بیشتر دارد. وجود کارسینوئید قلبی به همراه بیماری دریچه ای و وجود علایم
مربوطه باید به دقت بررسی شود و در صورت نیاز به درمان، بیمار باید قبل از شروع لوتشیوم درمانی به متخصص
و یا جراح قلب ارجاع شود.
تست های آزمایشگاهی برای تعیین وضعیت عملکرد کبد، کلیه و مغز استخوان بررسی می شوند. بیماران مبتلا به
نارسایی کلیه ممکن است به مشاوره نفرولوژی و/یا کاهش دوز لوتشیوم دوتاتیت نیاز داشته باشند. بیماران مبتلا به
اختلال عملکرد کبد، به ویژه افراد دارای بیلی روبین سرمی بالا در معرض خطر ابتلا به نارسایی حاد کبد قرار
دارند. لوتشیوم درمانی در این بیماران باید با احتیاط تجویز شود. مشاوره هماتولوژی و/یا کاهش دوز در بیمارانی که
سطح سلول های خونی شان قبل از شروع لوتشیوم درمانی از آستانه های پذیرفته شده پایین تر است، ضروری است.
لازم است حتما تاریخچه ای از کلیه درمان های قبلی و فعلی بیمار نظیر رادیوتراپی، آمبولیزاسیون شریان کبدی،
و/یا شیمی درمانی سیستمیک اخذ شود چرا که در مضار-منفعت سنجی روش های درمانی جایگزین تاثیر قابل توجهی
دارد. بیمارانی که سابقه شیمی درمانی با عوامل آلکیلان را دارند، احتمال بیشتری برای ابتلا به سندرم
میلودیسپلاستیک و یا لوسمی میلوئید حاد ناشی از لوتشیوم درمانی دارند. بیماران که کاندیدای لوتشیوم درمانی هستند
باید در مورد این عارضه کشنده ولی نادر حتما مورد مشاوره قرار گیرند. کورتیکواستیروئیدهای طولانی اثر باید 4
هفته قبل از درمان قطع شوند ولی کورتیکواستیروئیدهای کوتاه اثر را می توان تا روز قبل از درمان ادامه داد، به
ویژه در بیمارانی که دارای علایم ناشی از تومورهای فانکشنال مانند اسهال ناشی از سندرم کارسینوئید هستند. لازم
است زمانبندی مصرف آنالوگ سوماتواستاتین و لوتشیوم درمانی به گونه ای تنظیم شود تا تعادل مناسبی میان کنترل
علایم و اثر بخشی لوتشیوم دوتاتیت حاصل شود. آموزش به بیماران در خصوص اهمیت تاثیر قطع داروهای آنالوگ
سوماتواستاتین بر میزان اثربخشی لوتشیوم دوتاتیت ضروری است.
استفاده از ابزارهای عینی سنجش توانایی بیمار در انجام فعالیت های روزمره (معمولا در کنار سایر پارامترها و نه
به تنهایی) در ارزیابی میزان تحمل و سودمندی لوتشیوم درمانی در بیمار بسیار کمک کننده است. بارداری و
شیردهی از مورد منع انجام لوتشیوم درمانی هستند و لازم است در همان ابتدا با بیمار در این خصوص بحث و
مشاوره انجام شود. گرد آوری شده توسط مرکز پزشکی هسته ای اکسیر هلف .