تعاریف.

ب)DOTATATE: آنالوگ رسپتورهای سوماتواستاتین می باشد. این رسپتورها  که از نوع جفت پروتئین های G هستند در سطح سلول های  گروه بسیار هتروژنی از تومورها با عنوان نورواندوکرین تومورهای کاملا تمایز یافته  یا well differentiated NET بیان می شوند و فراوان ترین شان SSRT type 2 می باشند. رادیوداروی Lu177-DOTATAE نیز بعد از اتصال به گیرنده SSRT وارد سلول می شود.

اندیکاسیون.

1.  درمان با Lu177-PSMA

کانسر پروستات PSMA مثبت متاستاتیک که:

الف) علی رغم درمان با یکی از داروهای آنتی آندروژنی جدید (مانند انزالوتامید یا آبیراترون) و حداقل یک رژیم درمانی حاوی تاکسان در حال پیشرفت باشد.

ب) ) علی رغم درمان با یکی از داروهای آنتی آندروژنی جدید (مانند انزالوتامید یا آبیراترون) و دوستاکسل در حال پیشرفت باشد و احتمالا کاندیدای درمان با کابازیتاکسل نیز باشد.

ج)  taxane-naïve و حداقل تحت درمان با یکی از داروهای آنتی آندروژنی جدید (مانند انزالوتامید یا آبیراترون) در حال پیشرفت باشد

• درمان با Lu 177 DOTATATE

بهترین کاندیداهای این روش درمانی FDA approved، بیماران مبتلا به نورواندوکرین تومورهای گاستروانتروپانکراتیک (GEP) دارای تهاجم موضعی (locally advanced) و یا متاستاتیکی هستند که علیرغم درمان با آنالوگ های سوماتواستاتین مانند LAR  و یا lanreotide (به عنوان خط اول درمان) در حال پیشرفت می باشند. در خط دوم درمان، اثر بخشی PRRT، درمان های targeted (نظیر اورلیموس و سانیتینیب) تقریبا قابل مقایسه و به انتخاب انکولوژیست می باشد. شرط اصلی انتخاب بیماران جذب قابل قبول کلیه ضایعات در اسکن های تشخیصی Tc-99m-octreotide scan و یا Ga-68 DOTATE می باشد.

کنترااندیکاسیون.

انجام این روش درمانی در موارد زیر توصیه نمی شود:

1. بقای کمتر از 3 ماه: مگر به منظور تسکین علایم تجویز شود
2. ECOG بالای 3: به دلیل تشعشع بالا به مراقبت کنندگان از بیمار و عدم بهبود کیفیت زندگی بیمار
3. ابتلا به بی اختیاری ادرار
4. ابتلا به انسداد ادراری حاد و هیدرونفروز
5. بیماران مبتلا به اختلالات روانپزشکی غیر قابل کنترل، به ویژه در صورتیکه که نیاز به ایزولاسیون بیمار در مرکز پزشکی هسته ای باشد
6. ابتلای شدید به سایر بیماری ها به ویژه بیماری های قلب و عروق و یا هر بیماری که بیمار قادر به تحمل هیدراسیون نباشد
7. اختلال عملکرد کبد (آنزیم های کبدی بیش از 5 برابر نرمال) و کلیه ( GFR کمتر از 30، کراتینین بیش از دو برابر نرمال) و خطر نارسایی چند ارگانی
8. ابتلا به عفونت حاد
9. سرکوب مغز استخوان ((WBC<2.5/nl, ANC<1.5nl, PLT<75 nl

Screening بیماران

الف) کانسر پروستات

انتخاب بیماران باید توسط تیم متخصصین اورولوژیست یا انکولوژیست یا رادیوانکولوژیست با حضور متخصص پزشکی هسته ای باشد. ارجاع دهنده اولیه یکی از متخصصین بالینی فوق الذکر خواهد بود ولی تجویز رادیودارو و نیز کلیه مراقبت های متعاقب درمان و پیگیری توسط متخصص پزشکی هسته انجام خواهد شد. در تمام این مراحل متخصص پزشکی هسته ای در ارتباط بالینی نزدیک با پزشک ارجاع دهنده خواهد بود. متخصص پزشکی هسته ای موظف است کلیه جنبه های بالینی و تکنیکال درمان را برای بیمار توضیح دهد و از بابت همکاری بیمار برای پیگیری طولانی مدت اطمینان حاصل کند. کلیه عوارض ناشی از درمان باید توسط متخصص پزشکی هسته ای گزارش شود.

بیماران منتخب از نظر بالینی ابتدا به منظور بررسی شدت جذب ضایعات باید تحت اسکن اسکن Ga-68/F-18 PSMA PET/CT و یا Tc-99m PSMA SPECT (به همراه مودالیته های دیگر تصویربرداری نظیر CT، MRI و یا اسکن استخوان انجام شده است) قرار گیرند. در کلیه ضایعات باید شدت جذب بیش از کبد، بیش از نصف غدد بزاقی و یا حدودا SUV>10 باشد. انجام 18F FDG PET/CT  به منظور بررسی ضایعات mis-match  الزامی نیست.

کلیه بیماران منتخب در یک بازه زمانی کمتر از 5 روز از شروع درمان باید از نظر وضعیت عملکرد مغز استخوان، کبد، کلیه ارزیابی شوند.

اختلال عملکرد کبد: آنزیم های کبدی بیش از 5 برابر نرمال

اختلال عملکرد کلیه: GFR کمتر از 30، کراتینین بیش از دو برابر نرمال

سرکوب مغز استخوان: WBC<2.5/nl, ANC<1.5nl, PLT<75

ب) نورواندوکرین تومورها

انتخاب بیماران باید توسط تیم multidisciplinary  باشد. ارجاع دهنده اولیه یکی از انکولوژیست دارای تجربه در زمینه NET ها خواهد بود ولی تجویز رادیودارو و نیز کلیه مراقبت های متعاقب درمان و پیگیری توسط متخصص پزشکی هسته انجام خواهد شد. در تمام این مراحل متخصص پزشکی هسته ای در ارتباط بالینی نزدیک با پزشک ارجاع دهنده خواهد بود. متخصص پزشکی هسته ای موظف است کلیه جنبه های بالینی و تکنیکال درمان را برای بیمار توضیح دهد و از بابت همکاری بیمار برای پیگیری طولانی مدت اطمینان حاصل کند. کلیه عوارض ناشی از درمان باید توسط متخصص پزشکی هسته ای گزارش شود.

بیماران منتخب از نظر بالینی ابتدا به منظور بررسی شدت جذب ضایعات باید تحت اسکن اسکن Tc-99m Octreotide و یا Ga-68 DOTATATE قرار گیرند. در کلیه ضایعات باید شدت جذب بیش از کبد باشد. انجام 18F FDG PET/CT  به منظور بررسی ضایعات mis-match  الزامی نیست.

انجام تست های آزمایشگاهی به شرح زیر حداکثر در فاصله دو هفته از شروع درمان ضروری است:

هموگلوبین بالای 8، WBC بالای cc /2000، پلاکت بالای cc/ 70، GFR بالای mL/min 50، بیلی روبین توتال مساوی و کمتر از 3، آلبومین سرم بالای g/dL 3.

در صورتیکه بیمار تحت درمان با SSA طولانی اثر باشد، توصیه به قطع درمان به مدت 1 ماه می شود. برای داروهای کوتاه اثر 24 ساعت کافی است.

محل انجام درمان

درمان با Lu-177 هم می تواند در بیمارستان و هم در خارج از بیمارستان برنامه ریزی شود. رادیوداروی لوتشیوم باید فقط تحویل مراکز دارای مجوز کار با لوتشیوم تراپی از سوی سازمان انرژی اتمی و فرد مسئول در آن مرکز شود. مراکز مجاز حتما باید مجهز به پرسنل آموزش دیده، وسایل حفاظت در برابر اشعه و دفع پسماند، مونیتورینگ پرسنل  برای آلودگی های اتفاقی، رفع آلودگی و مهار پخش آلودگی باشند. در صورت انجام درمان در خارج از بیمارستان باید هشدارهای لازم در خصوص عوارض احتمالی شامل تهوع شدید و در مورد مبتلایان به NET سندرم کریز هورمونی در شب اول را بیمار داد.

با توجه به رادیواکتیو بودن کلیه ترشحات بدن بیمار و از جمله ادرار، برای اتاق تزریق و بستری بیمار باید تمهیدات ویژه ای به منظور کاهش آلودگی در نظر گرفت.مثلا می توان از کاورهای پلاستیکی برای پوشاندن کلیه سطوحی که بیمار با آن ها تماس دارد استفاده کرد (مانند شکل 1). هرچند لحاظ کردن توالت جداگانه در هر اتاق ایده آل است، می توان توالتی در نزدیک اتاق بیمار نیز  در نظر گرفت.   

پروسیجر درمان.

الف) Lu 177-PSMA:

1. اخذ شرح حال کامل (سابقه درمان های قبلی، درمان فعلی و co-morbidity های همراه)، staging قبل از شروع درمان لوتشیوم و حال عمومی در روز admission، ادامه درمان ADT و اخذ رضایتنامه آگاهانه کتبی 24 ساعت قبل از تجویز رادیو دارو
2. بیمار بهتر است گان بپوشد. هرچند استفاده از سوند به طور روتین توصیه نمی شود، اما در بعضی از بیماران ممکن است ضروری باشد که در این صورت نیاز به shielding کیسه سوند فولی می باشد. در بیماران دچار بی اختیاری ادراری استرسی حتما باید از جاذب استفاده کرد.
3. بررسی آزمایشات بیمار که می بایست حداکثر 5 روز قبل از شروع هر سیکل درمان انجام شود شامل :

CBC, Cr, eGFR, AST, ALT, Bili (total), Albumin, ALP, LDH, PSA, CRP

• رادیودارو به صورت محلول در ویال شیشه ای در داخل شیلد سربی در دمای زیر30 درجه نگهداری می شود. محلول داخل ویال کاملا شفاف، بی رنگ تا زرد ملایم، فاقد پارتیکل های قابل مشاهده و دارای خلوص بالای 97 درصد می باشد. سرنگ تزریق در شرایط کاملا آسپتیک آماده می شود. اکتیوتیه داخل سرنگ قبل و بعد از تزریق باید توسط دوزکالیبراتور اندازه گیری و ثبت شود.
• بیمار باید کاملا هیدراته باشد. به این منظور از 30 دقیقه قبل تا چند ساعت بعد از تجویز رادیودارو،500 تا 1000 سی سی نرمال سالین 0.9 درصد با سرعت 250 سی سی در ساعت به صورت وریدی برای بیمار انفوزیون می شود. نوشیدن مایعات زیاد به مدت 1 تا 2 هفته بعد از درمان به بیمار توصیه می شود. در بیماران مبتلا به بیماری های قلبی عروقی لازم است با پزشک معالج در خصوص میزان مصرف مایعات و لزوم استفاده از دیورتیک مشورت شود. 
• استفاده از داروهای ضد تهوع نظیر اندانسترون مجاز است. در صورتیکه بیمار مشکوک به متاستاز مغزی-نخاعی باشد و یا در مواردیکه متاستازها با خطر درد یا ادم و تورم انسداد دهنده همراه باشد، استفاده از کورتیکواستیروئیدها توصیه می شود.  اتفاق نظر بر تجوز 4 میلی گرم دگزامتازون به مدت 5 روز است.
• استفاده از وریدهای آنتی کوبیتال توصیه می شود. قبل از تجویز رادیو دارو ابتدا 10 سی سی سالین جهت ارزیابی باز بودن راه رویدی بیمار به صورت فلاش در IV تزریق می گردد. سپس رادیوی داروی Lu 177-PSMA به صورت آهسته و در عرض بیش از 30 ثانیه تزریق می شود و در انتها مجدد IV بیمار با حداقل دوبرابر حجم رادیوداروی تجویز شده شستشو می گردد.
•   در بیماران دارای حجم بالای تومور متاستاتیک و high risk از نظر tumor lysis syndrome می توان آلوپورینول تجویز کرد.
• برای کاهش میزان تشعشع به مثانه باید بیمار را تشویق به ادرار کردن زیاد و مکرر به خصوص در 6 تا 10 ساعت اول بعد از تجویز رادیو­دارو کرد.
• در بیمار سرحال دوز توصیه شده Lu177-PSMA، 7.4 مگابکرل (یا 200 میلی کوری) در هر سیکل با فواصل 6 هفته است. در مطالعات بالینی اثر بخشی و safety درمان با Lu177-PSMA در دوزهای 9 تا 9.3 مگابکرل و در فواصل 4 تا 10 هفته به خوبی نشان داده شده است.
•    به دلیل خطر بالقوه تشعشع بیمار به سایر افراد، متوسط 5 ساعت بعد از تزریق بیمار در مرکز دارای مجوز سازمان انرژی اتمی به صورت ایزوله نگه داشته می شود. این امر هم به منظور کاهش تشعشع به افراد و هم به منظور درمان عوارض احتمالی درمان و هیدراسیون کافی بیمار است. بیمارقبل از خروج از مرکز حداقل یک نوبت باید دفع ادرار داشته باشد. آموزش های لازم در خصوص به حداقل رساندن تشعشع به اطرافیان مانند پرهیز از تماس های نزدیک و طولانی مدت به ویژه با خانم های باردار و کودکان زیر 18 سال به صورت شفاهی و نیز در قالب بروشور به بیار داده می شود.
• اخذ یک تصویر planar حداقل 2 ساعت بعد از تزریق به منظور اطمینان از عدم extravasation دارو و توزیع فیزیولوژیک رادیودارو ضروری است.
• در زمان ترخیص خلاصه پرونده ای حاوی اطلاعت پایه بیماری، دوز و نام رادیودارو، تاریخ درمان، مراقبت های لازم بعد از ترخیص و زمان مراجعه بعدی به بیمار تحویل داده می شود. 

ب) Lu177 DOTATATE.

1. بیشتر مراحل پروسیجر درمانی میان دو رادیوداروی Lu177-PSMA و Lu177-DOTATATE مشابه است.
2. در بیماران کاندیدای درمان با Lu177-DOTATATE نیاز به دو راه وریدی از وریدهای آنتی کوبیتال هر دو اندام فوقانی است که یکی برای تجویز رادیودارو و دیگری برای تجویز محلول های آمینو اسیدی است. تزریق رادیو دارو و محلول های آمینو اسیدی از وریدهای مرکزی توصیه نمی شود.
3. تجویز یک محلول آمینواسیدی با غلظت مناسبی از لیزین و آرژنین قبل، حین و بعد از انفوزیون Lu177-DOTATATE ضروری است. این محلول بازجذب رادیودارو را از توبول های پروگزیمال کلیوی کاهش می دهد و در نتیجه موجب کاهش دوزجذبی کلیه ها خواهد شد. سرعت انفوزیون محلول آمینو اسیدی 320 سی سی در ساعت می باشد. تا زمانیکه سرعت انفوزیون به این میزان نرسیده باشد و یا کمتر از 8/1 محلول انفوزیون نشده باشد نباید رادیو دارو را تجویز کرد. برای کاهش احتمال تهوع و استفراغ می توان انفوزیون محلول آمینواسیدی را با سرعت 100 سی سی در ساعت شروع کرد و هر 15الی 20 دقیقه به اندازه 20 تا 50 سی سی در ساعت افزایش داد تا سرعت مطلوب برسد. زمان شروع انفوزیون 30 دقیقه قبل از تزریق رادیودارو است.
4. تجویز محلول آمینواسیدی معمولا با تهوع استفراغ همراه است بنابراین توصیه به استفاده پروفیلاکتیک از آنتاگونیست های 5HT3 مانند اندانسترون می شود. زمانی که سرعت تجویز محلول آمینواسیدی به بالای 250 سی سی در ساعت می رسد، تجویز وریدی یک رژیم آنتی امتیک مانند آنتاگونیست های 5-HT3 (اندانسترون، گرانیسترون و …)، آنتاگونیست گیرنده NK1 (مانند فوزاپرپیتان) و یک H2 بلاکر (فاموتیدین) توصیه می شود. در سرعت حداکثر (320 سی سی در ساعت) یک دوز اضافه آنتاگونیست 5-HT3 به همراه یک آنتاگونیست گیرنده D2 (مانند پروکلوپرازین) ممکن است مفید باشد.  تجویز بنزودیازپین ها نیز ممکن است برای کنترل تهوع استفراغ مورد استفاده قرار گیرند.
5. استیروئیدها مانند دگزامتازون در پایان انفوزیون Lu177-DOTATATE نیز تجویز می شوند.
6. دوز تجویزی مانند 7.4 مگابکرل (200 میلی کوری) هر 8 هفته به مدت 4 سیکل است. هر سیکل درمان حدود 5 تا 8 ساعت طول می کشد (با در نظر گرفتن تجویز داروهای ضد تهوع و محلول آمینواسیدی). در بیمارانی که قبل یا حین درمان دچار اختلال عملکرد کلیه می شوند باید دوز تعدیل شده به صورت کاهش دوز یا افزایش فواصل تجویز در نظر گرفت. در صورت بروز توکسیسیته مغز استخوان (گرید بیش از 1)، باید درمان را بهبود کامل مغز استخوان به تعویق انداخت، دوز را تا 100 میلی کوری کاهش داد و یا درمان را به طور کامل قطع کرد. در صورت بروز اختلال عماکرد کبد و کلیه (افزایش آنزیم های کبد و افت GFR) درمان باید تا بهبودی کامل به تعویق افتد.

پیگیری.

الف) Lu177-PSMA.

1. اندازه گیری CBC و Cr حداقل 2 تا 3 هفته بعد از هر سیکل درمانی و نیز 4 تا 6 هفته بعد از آخرین سیکل درمان.
2. اندازه گیری PSA در هر سیکل و نیز 4 تا 6 هفته بعد از آخرین سیکل درمان و تفسیر آن بر اساس معیار PCWG3. به دلیل احتمال flare up  نیز پاسخ های تاخیری به درمان، سطح PSA سرمی که به فاصله 2 تا 3 هفته بعد از پایان سیکل 2 درمان اندازه گرفته می شود، به عنوان مارکر قابل اطمینان ارزیابی پاسخ به درمان در نظر گرفته می شود.
3. انجام scintigraphy (SPECT)1 تا 2 روز بعد از درمان با کلیماتور مدیوم انرژی و فوتوپیک Kev 208.
4. برای restaging و ارزیابی پاسخ به درمان از ترکیب تصویربرداری و اندازه گیری سطح سرمی PSA هر 12 هفته بعد از پایان درمان استفاده می شود. مودالیته تصویر برداری ارجح Ga-68 PSMA PET/CT است. در صورت در دسترس نبودن می توان از SPECT scintigraphy در ترکیب با CT تشخیصی، bone scan و یا حتی F18 FDG PET/CT برای شناسایی ضایعات non-PSMA avid استفاده کرد.
5. ارزیابی حال عمومی بیمار نظیر سطح فعالیت بدنی و fatigue پارامتر کلیدی در تصمیم گیری ادامه یا ختم درمان است.

ب) Lu177-DOTATAE

پیگیری بیمارانی که تحت درمان با Lu177-DOTATATE قرار می گیرند بسیار حایز اهمیت است. پیگیری بیماران شامل ارزیابی علایم بالینی مرتبط با بیماری زمینه ای و یا اسیب های ناشی از درمان و نیز ارزیابی های آزمایشگاهی و تصویر برداری است.

1. ارزیابی بالینی

ارزیابی بالینی در سال اول بعد از اتمام درمان می تواند توسط تیم معالج اولیه و یا تیم انجام دهنده لوتشیوم تراپی باشد. فواصل پیگیری 1، 3، 6 و 12 ماه توصیه شده است. در صورت عدم وجود علایم بالینی و آزمایشگاهی دال بر عوارض ناشی از درمان می توان پیگیری های بعدی را به تیم معالج اولیه سپرد. در صورت وجود هر گونه علامتی دال بر پیشرفت بیماری، افزایش علایم کارسینوئید و یا عوارض ناشی از درمان فوصل پیگیری ها کوتاه تر خواهد شد.

• ارزیابی های آزمایشگاهی

اندازه گیری CBC, diff.، ALT، AST، آلکالن فسفاتاز، بیلی روبین توتال، آلبومین، کراتینین سرم و GFR باید در فواصل 1، 3، 6 و 12 ماه انجام شود و در صورت نرمال بودن باید به صورت حداکثر سالانه با کنترل CBC, Diff و کراتینین ادامه یابد. بیماران دچار سایتوپنی های طول کشیده باید به منظور احتمال بروز میلودیسپلازی به انکولوژیست ارجاع شوند. بیماران دچار اختلال عمکلرد کلیوی پایدار نیز باید به نفرولوژیست ارجاع شوند. 

• اندازه گیری تومور مارکرها.

NCCN هر 3 تا 12 ماه را توصیه کرده است هر چند اتفاق نظر وجود ندارذ.

• تصویربرداری

ارزیابی های تصویربرداری شامل CT و یا MRI شکم و لگن با کنتراست و Chest CT با یا بدون کنتراست در فواصل 1 تا 3، 6 و 12 ماه است. در بیمارانی که متاستاز کبدی feature غالب است، انجام MRI کبدی دینامیک توصیه می شود. در صورت وجود شواهد پیشرفت بیماری، تشدید علایم بالینی و یا بروز عوارض ناشی از درمان می توان فواصل تصویربرداری را کوتاه تر کرد. در صورت وجود یافته های مبهم در CT  و یا شواهد پیشرفت بیماری، انجام Ga68 DOTATATE PET/CT و یا در صورت در دسترس نبودن اکتریوتاید سینتی گرافی توصیه می شود. در 10 درصد از بیماران در اولین تصویربرداری ممکن است شواهد pseudo-progression دیده شود که باید آن را از پیشرفت واقعی افتراق داد.

انجام تصویر برداری حین سیکل های درمانی در تومورهای تهاجمی تر و در بیماران دارای علایم پیشرفت بیماری توصیه می شود.   

درمان عوارض جانبی.

الف) Lu177-PSMA..

عوارض احتمالی شامل خستگی و ضعف و توکسیسیته حاد مغز استخوان، کلیه و نیز توکیسیسته مزمن غدد بزاقی است. در 10 درصد از بیماران احتمال رخ دادن grade 3 عوارض وجود دارد.

1. در صورت بروز مسمومیت حاد هماتولوژیک گرید 3 و 4 (آنمی، لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی) در فواصل سیکل های درمانی، باید شروع سیکل بعدی را 2 هفته به تعویق انداخت و در صورت عدم بهبودی درمان را کنسل کرد. می توان از درمان های حمایتی نظیر ترنسفیوژن، اریتروپوئتین و یا تزریق  G-CSF استفاده کرد. شروع درمان حداقل دو هفته بعد از اتمام درمان های حمایتی است. شروع درمان در صورتی مجاز است که توکیسیته تا گرید 1 بهبود یابد.
2. در صورت بروز مسمومیت حاد هماتولوژیک گرید 2، دوز دارو را باید تا 20 درصد کاهش داد.
3. در صورت افت ناگهانی GFR تا 40 درصد با مقدار absolute بیش از 30 سی سی در دقیقه، دوز دارو را باید تا 20 درصد کاهش داد.
4. در صورت بروز مسمومیت های غیر هماتولوژیک گرید 3 و 4 (شامل عوارض گوارشی، fatigue، اختلالات الکترولیتی یا متابولیک) درمان را تا زمان حصول گرید 2 باید به تعویق انداخت.
5. عوارض اسکلتی باید تا حصول بهبود کامل زیر نظر رادیوانکولوژیست یا ارتوپد باید به تعویق افتد.
6. در صورت برزو هرگونه عارضه ناخوشایند غیر قابل تحمل برای بیمار، بروز عوارض تهدید کننده حیات که در عرض 4 هفته بهبود نیابد، افت GFR به زیر 30 سی سی در دقیقه، افزایش 5 برابری سطح آنزیم های کبدی، درمان باید به طور کامل قطع شود.
7. خشکی خفیف دهان با اقدامات حمایتی نظیر نوشیدن مکرر آب، اسپری کردن آب به داخل دهان و یا استفاده از بزاق مصنوعی قابل کنترل است. خشکی شدید دهان را ممکن است با اقداماتی نظیر سیالاندوسکوپی و یا استفاده از پیلوکاپین بهبود بخشید.
8. شعله ور شدن درد ممکن است در هفته اول رخ دهد. در مواردیکه با پاسخ به درمان همراه است درد در هفته دوم به کمتر از base line کاهش پیدا می کند. برای کاهش درد در موارد خفیف تا متوسط از داروهای ضدالتهابی استروئیدی و غیراستروئیدی و در موارد شدید از می توان به صورت محدود از مسکن های اوپیوئیدی استفاده کرد.

ب) Lu177-DOTATAE

1. کریز هورمونی (کریز کارسینوئید).

کریز هورمونی ناشی از آزاد شدن ناگهانی مقدار زیادی هورمون یا مواد بیواکتیو در 1 درصد از بیماران حین وتا 2 روز بعد از درمان اولیه رخ می دهد. تظاهرات بالینی شامل فلاشینگ، اسهال، برونکواسپاسم و افزایش فشار خون است. درمان کریز هورمونی شامل تزریق وریدی high dose آنتاگونیست های سوماتواستاتین، هیدراسیون، تجویز کورتیکواستیروئید و اصلاح آب و الکترولیت در صورت بروز اسهال و استفراغ است.  در بیماران high risk، pretreating ممکن است کمک کننده باشد اما در اکثر مراکز انجام نمی شود.

• اینفیلتراسیون زیرجلدی Lu177-DOTATATE

جلوگیری از زیر جلدی شدن Lu177-DOTATATE در زمان تزریق بسیاری ضروری است و به این منظور باید قبل از تزریق از باز بودن مسیر وریدی اطمینان حاصل کرد. به علاوه محل تزریق را باید مرتب از نظر درد و تورم حین تزریق چک کرد. درصورت بروز درد یا تورم در محل تزریق باید سریعا مداخله انجام شود. این مداخلات شامل استفاده از کمپرس گرم و بالا نگه داشتن اندام فوقانی است. اینفیلتراسیون زیرجلدی باید حتما به مسئول حفاظت در برابر اشعه گزارش شود تا دوزیمتری پوست انجام شود. 

• توکسیسیته

بروز توکیسیته در بیمارانی که درمان های سنگین تری قبل از لوتشیوم تراپی دریافت کرده اند شایع تر است. به ویژه توکسیسیته کبد در افرادی که درمانهای موضعی کبد و یا درمانهای بر پایه ایتریوم 90 دریافت کرده اند بیشتر دیده می شود.

گرید 3 و 4 ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی در کمتر از 5 درصد بیماران رخ می دهد و در عرض 8 هفته بهبود می یابد. گرید 3 و 4 لنفوپنی شیوع بیشتری دارد ولی معمولا فاقد اهمیت بالینی است و به ندرت در بیماران تحت درمان با لوتشیوم ممکن است عفونت فرصت طلب در زمینه لنفوپنی بروز کند. مهمترین عارضه هماتولوژیک دراز مدت بروز سندرم میلودیسپلاستیک یا لوکمی حاد است که در 2 تا 3 درصد بیماران 2 سال بعد از درمان رخ می دهد.

به دلیل تشعشع بالا به کلیه ها احتمال بروز توکسیسیته کلیوی وجود دارد. هر چند استفاده از محلول های آمینو اسیدی و جایگزین کردن ترکیبات ایتریوم 90 با لوتشیوم 177 شدت و فراوانی آسیب های دراز مدت گرید 3 و 4 را به کمتر از 2 درصد کاهش داده است. در مورد بیمارانی که مبتلا به بیماری های زمینه ای همراه با آسیب کلیوی هستند نظیر فشار خون و یا دیابت، باید احتیاطات بیشتری در خصوص پیشگیری از آسیب به کلیه ها در نظر گرفت.

بیشتر بخوانید : لوتشیوم گرافی

اصول حفاظت در برابر اشعه در لوتشیوم تراپی.

1. آلودگی.

نیمه عمر لوتشیوم 177، 6.6 روز است و بالقوه احتمال آلوده کنندگی طولانی مدت دارد. منابع اصلی آلودگی با لوتشیوم ادرار و خون است. از آنجاییکه روش اصلی دفع این رادیودارو، ادرار است (دوز تجمعی در ادرار 5، 24 و 48 ساعت اول به ترتیب 44%، 58% و 65%) در سه روز اول بعد از درمان بیمار باید بر پیشگیری از آلودگی های ناشی از ادرار اهتمام زیادی داشته باشد. به علاوه لوتشیوم های محصول فعال شدن نوترون حاوی ناخالصی Lu177m با نیمه عمر 160 روز هستند. این موضوع به ویژه در بیمارستان ها و رویکردهای in-patient حایز اهمیت است. به علاوه،  پسماند ها قبل از خروج از مرکز باید از نظر وجود این ماده رادیواکتیو کنترل شوند.  

محتویات معده حاوی مقادیر کم ماده رادیواکتیو است و لذا باید به عنوان منبع آلودگی در نظر گرفته شده و به روش مناسب آلودگی زدایی شود.

• معیارهای ترخیص

متوسط تشعشع بیمار در فاصله 1 متری بلافاصله بعد از دریافت لوتشیوم 0.5 ±1.8 و در زمان ترخیص 0.4±0.9 میلی رم در ساعت است.  برای کاهش تشعشع به افراد جامعه به کمتر از 500 میلی رم باید دستورالعمل های کتبی و آموزش های لازم به بیمار داده شود. این موارد شامل پرهیز از تماس نزدیک و خوابیدن در بستر جداگانه، دوبار سیفون زدن به دنبال هر بار ادرار کردن، ممانعت از پخش شدن ادرار، بستن درب توالت فرنگی و استفاده از دستمال توالت جداگانه، حفظ فاصله حداقل 3 فیت (مطلوب 6 فیت )و حداکثر 1 ساعت در روز ، پرهیز از استفاده از وسایل نقلیه عمومی و 3 روز مرخصی از محل کار می باشد. رعایت موارد فوق حداقل به مدت 3 روز به بیمار توصیه می شود (با در نظر گرفتن نمیه عمر فیزیکی 6.6 روز و نیمه عمر بیولوژیک 1.4±3.5 ساعت و متوسط نیمه عمر حذف خونی 28±71 ساعت).

• بارداری

انجام لوتشیوم تراپی در زمان بارداری منع مطلق دارد و باید آن را تا پایان بارداری به تعویق انداخت. شیردهی نیز باید قطع شود و تا حداقل دو ماه و نیم بعد از اتمام درمان نباید انجام شود.  شیردهی به بچه های یعدی امکان پذیر است. پیشگیری از بارداری تا 6 ماه بعد از درمان توصیه می شود.

• تشییع و خاکسپاری

در صورتیکه بیمار حاوی ماده رادیواکتیو فوت کند باید به مسئول حفاظت در برابر اشعه اطلاع داد. متوفی حاوی مادخ رادیواکتیو باید label مناسبی داشته باشد و در گواهی فوت نیز اکتیو بودن جسم متوفی باید ذکر شود. بهتر است که کلیه کادر پزشکی و آرامگاه که با متوفی آلوده به رادیواکتیو تماس خواهند داشت توسط فرد مسئول حفاظت در برابر اشعه آموزش داده شوند.

دوزیمتری.

الف) Lu177-PSMA 

در مورد Lu177-PSDMA بر اساس مطالعات VISION، دوز جذبی به غدد اشکی 2.1، به غدد بزاقی 30.6، به کلیه ها 0.43 و به مغز قرمز استخوان 0.035  در پایان سیکل اول درمان و دوز تجمعی در پایان 6 سیکل درمانی برای کلیه و مغز قرمز استخوان به ترتیب 19 و 1.5 خواهد بود. بر اساس نتایج مطالعه VISION، شدت و فراوانی عوارض ناشی از تشعشع به ارگان ها در پایان 6 سیکل درمانی پایین است. بنابراین در صورت استفاده از دوز ثابت 200  میلی کوری، نیاز به دوزی متری تک تک بیماران به صورت روتین نخواهد بود و optional خواهد بود.

در بیمارانی که نیازمند استفاده از دوز های بالاتر و یا دفعات بیشتر درمان باشند، انجام دوزیمتری توصیه می شود. روش های جدید دوزیمتری تقریبی بر اساس یک اسکن post treatment SPECT/CT در بعضی مراکز مورد استفاده قرار می گیرد.

ب) Lu177-DOTATATE

SSAs رادیولیبل شده دارای گوناگونی وسیعی از نظر میزان جذب در تومور و ارگان های هدف می باشند و به همین دلیل دوزیمتری جداگانه برای بیماران کاندیدای لوتشیوم تراپی با Lu177-DOTATATE ممکن است مفید باشد. به عنوان مثال یک مطالعه دوز بیولوژیک موثر بر کلیه ها را از 9 تا بیش از 40 گری تخمین زده است.  هرچند تصویربرداری Ga68-DOTATATE PET/CT به عنوان ابزار تشخیصی مفید است ولی به دلیل نیمه عمر کوتاه 68 دقیقه برای مقاصد دوزیمتری مناسب نیست. تشعشعات گامای لوتشیوم 177 برای تصویربرداری با گاما کمرا مناسب است و می توان از آن برای مقاصد دوزیمتری در پایان سیکل اول درمان استفاده کرد.